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AZD9291耐药了?你可以这样做!

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    2018-4-24 11:16
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    [LV.5]常住居民I

    发表于 2018-1-24 10:06:00 | 显示全部楼层 |阅读模式
    本帖最后由 360健康科普 于 2018-4-24 16:24 编辑


    第三代EGFR靶向药——AZD9291(奥希替尼,商品名:泰瑞沙)自问世以来口碑很不错,适用患者响应率很高。但有一个关键问题不断萦绕在患者心头:耐药该怎么办?

    是的,靶向药耐药不可避免,而且耐药原因不同,针对的解决方案也大不相同,我们能做的,就是通过学习,争取做出成功机会最大的选择。

    今天以一篇实用的临床攻略,和大家聊聊“AZD9291耐药”背后复杂的科学原理,以及如何选药。

    知己知彼,百战百胜:首先要搞清楚耐药的原因

    EGFR T790M基因突变,就像一条高速路,维持了癌细胞的快速生长。而我们的9291靶向药,就好比路障,专门封堵这条高速路。没了生长信号,癌细胞就被“饿死了”。


    经过研究,发现耐药的机制分为三大类:

    1:EGFR基因上又产生新的突变;
    2:其他基因产生变异;
    3:转化为小细胞肺癌;

    EGFR基因发生了新的突变

    第一种,也是最主要的一种,EGFR基因出现了新的突变,相当于开辟了一条小道,绕过了9291的抑制,让生长信号恢复,癌细胞因此耐药。

    目前最常见的新突变是C797S,大约占15%-40%的患者是由于这个发生耐药,导致了9291的失灵。解决这类问题的根本途径,就是期待更新的靶向药来“升级打怪”,目前针对这个新突变正在研发第4代靶向药,其研发代号是EAI045。


    其他基因发生了变异

    EGFR信号通路被9291给阻断了,为了活命,癌细胞直接放弃了EGFR,而使用了新的信号通路。HER2扩增,BRAF基因突变,MET基因扩增,KRAS突变等都是可能替代的新通路。遇到这种情况,指望新一代的EGFR靶向药物就不行了。这时候,需要的是针对替代通路的靶向药物。

    网上盛传一种“靶向药物轮换疗法“,也就是轮流吃不同的靶向药物,据说能更好地控制肿瘤生长,避免耐药。其实它有一定的道理,就是上面讲的这种“替代高速路”:当使用一种靶向药的时候,肿瘤细胞很可能会开发新的通路,这时候,如果正好换一个针对新通路的靶向药,确实可能有效果,可能延缓耐药发生。

    但现在的问题是,大家轮换靶向药物是盲目的。在9291耐药后, HER2,MET,BRAF,KARS都有可能被激活,应该选哪一个的靶向药物呢?

    一旦选错,堵错了高速路,那就是浪费时间和金钱了。这就是为什么现在大家盲目轮换靶向药物有效率低的原因。

    我支持靶向药物的组合使用,或者轮换使用。但最好的办法,不是盲试轮换,而是通过检测,发现癌细胞到底用了哪一条替代高速路,从而对症下药,使用“EGFR+X” 药物组合。

    转化为小细胞肺癌

    大家都知道肺癌分为两大类——小细胞肺癌和非小细胞肺癌。携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌,接受靶向治疗后,一部分会转变为小细胞肺癌,这个现象在接受第一代靶向药的患者中其实不少见,现在也已经报道出现在了小部分服用AZD9291的病人身上——对于这类患者,可以考虑联合AZD9291和适用于小细胞肺癌的化疗(顺铂+VP-16),可能有效果,并且目前已经有成功的先例。

    不少病人咨询:携带EGFR突变,用过多种靶向药,对9291也耐药,能不能试一试PD-1抗体等免疫治疗?我们的观点是:这个要慎重。分享两个试验给大家:

    EGFR靶向药物与免疫治疗联合应用结果如何?

    针对EGFR突变的患者,如果将EGFR靶向药物与免疫治疗联合应用效果如何?是否有协同作用?结果并不乐观,在接受免疫治疗的EGFR突变患者中,PD-L1高表达的患者,免疫治疗的ORR为12.2%,但低表达的患者中ORR仅有3%,并且严重的毒副作用出现于50%以上的患者。由此可见两药的联合并没有带来理想的获益。



    对于TKI耐药的患者,联合两种免疫治疗可能有效?

    在checkmate012的EGFR突变患者亚组分析中显示Ipilimumab与Nivolumab联合,即将CTLA-4和PD-1两种免疫治疗药物联合,可以提高有效率。



    最后总结一下,假如你9291耐药了,那么肿瘤的重新检测非常重要。通过分析新肿瘤的特性,才能最大可能避免用错药,耽误时间和金钱。

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    发表于 2018-1-25 20:16:01 | 显示全部楼层
    谢谢分享
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    发表于 2018-1-27 06:03:32 | 显示全部楼层
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    发表于 2018-1-29 19:14:58 | 显示全部楼层
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    发表于 2018-3-2 07:00:00 | 显示全部楼层
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