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免疫治疗用于一线治疗非小细胞肺癌,含铂化疗将成为历史吗?

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发表于 2018-1-28 05:32:18 | 显示全部楼层 |阅读模式
免疫治疗用于一线治疗非小细胞肺癌,含铂化疗将成为历史吗?

摘要
免疫治疗正在快速改变非小细胞肺癌传统的一线治疗方式。一线治疗方面KEYNOTE -024 临床实验成功,显示出派姆单抗单药相比传统含铂化疗作为一线治疗PDL1高表达(高于50%)患者的优势,中位无进展生存期和总生存期都较化疗有所提升 (中位无进展生存期派姆组10.3个月,化疗组6个月;一年存活率派姆组70%,化疗组54%)。这一临床的成功也使得FDA批准了派姆单抗一线治疗PDL1表达高于50%并且没有EGFR和ALK突变的非小细胞肺癌患者。与之相反,KEYNOTE-026 临床实验的结果是失败的,这一临床是比较纳武单抗单药对比含铂双药化疗一线治疗PDL1表达高于5%的患者,结果显示纳武单抗在无进展生存期和总生存期方面相比较化疗均没有太大差异(中位无进展生存期纳武组4.2个月,化疗组5.9个月;一年存活率纳武组56.3%,化疗组53.6%)。KEYNOTE-021二期随机临床实验G组入组123名非鳞非小细胞肺癌患者评估派姆单抗联合培美曲塞+卡铂化疗作为一线治疗的疗效,这一临床的数据显示相比单独化疗,派姆联合化疗组的应答率高出了26%,作为第二终点的中位疾病无进展期也有提升(联合派姆组13个月,单纯化疗组8.9个月),但是总生存期方面的数据从最新的报道来看没有派姆联合化疗组没有显示出优势(两组的6个月总生存率都高于90%)。基于这项二期随机临床实验的结果,FDA批准了派姆单抗联合培美曲塞+卡铂化疗用于一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌,并且无需考虑PDL1表达的情况。

简介
过去十年转移性非小细胞肺癌的治疗取得了巨大的进步,特别是靶向治疗和免疫治疗的发展。虽然靶向治疗让非鳞非小细胞肺癌患者受益良多,但绝大多数患者并没有可以用靶向药的EGFR, ALK, ROS1等突变,对于这多数患者,一直到最近,含铂化疗(联合或者不联合抗血管生成药物)仍是主流治疗方式。

2015年至今,FDA快速连续的批准了3种免疫检查点抑制剂用于治疗晚期化疗失败后病情进展或者有EGFR, ALK突变使用靶向药疾病出现进展的非小细胞肺癌患者。3种药物分别是PD1抑制剂纳武单抗和派姆单抗,以及 PDL1抑制剂阿特朱单抗。迄今为止,派姆单抗是唯一获批可以用于一线治疗的免疫治疗药物。有两种情况可以使用派姆作为一线治疗。三期临床实验KEYNOTE -024三期临床入组305位PDL1表达高于50%并且没有EGFR和ALK突变的非小细胞肺癌患者,根据这一临床的结果,FDA批准派姆单抗单药一线治疗PDL1表达高于50%并且没有EGFR和ALK突变的非小细胞肺癌患者。2017年5月,基于KEYNOTE-021二期随机临床实验G组入组123名非鳞非小细胞肺癌患者的临床结果,FDA批准了派姆单抗联合培美曲塞+卡铂化疗用于一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌,并且无需考虑PDL1表达的情况。目前,其他几种免疫治疗的药物也在开发中,各种免疫药物双药联合或者免疫药物联合不同化疗方案的临床实验也在如火如荼的进行中,可以说关于肺癌的治疗方式正在经历一场革命。但是,这场革命也伴随着新的问题,那就是究竟对于每个不同的病人,哪种治疗方案是最有可能受益的?再次说明个体化治疗的重要性。

KEYNOTE -024这项国际多中心的临床实验第一次证明了派姆单抗能够取代化疗作为一部分病人的一线治疗方式。这一临床实验的入组标准是既往未接受过治疗的转移性非小细胞肺癌(包括鳞或非鳞); 经Dako IHC 22C3 pharmDx 检测方法确认PDL1表达高于50%,并且没有EGFR和ALK突变的患者。入组的305位病人按照1:1的比例,一组接受派姆单抗(每三周静脉注射200毫克)治疗,一组接受含铂类化疗,各4-6个周期。对于化疗组,如果方案里有培美曲塞,那么可以用培美曲塞单药维持。如果化疗组的病人治疗中出现疾病进展,可以跨组接受派姆单抗治疗。第一主要终点是疾病无进展生存期(使用RECIST v1.1标准)第二终点分别是总生存期,客观应答率和用药安全性。两组病人的其他各方面条件都均衡分配。1653名患者的样本合格并送检PDL1表达,有30%的患者PDL1表达阳性且高于50%。虽然30%的比率看上去比较高,但不代表这30%的患者都可以一线接受派姆单抗治疗。实验排除了脑转但是没有接受脑转治疗的患者,有活动的自体免疫疾病的患者,或者活动期的b, c型肝炎患者,那些需要激素治疗或者需要使用免疫抑制药物的患者也被排除在外。

实验的主要终点已成功达到,无疾病进展生存期,派姆组相比化疗组有大幅提升 (10.3个月对比6个月)。客观响应率,派姆组45%,化疗组28%。临床数据分析的时候,中位持续响应时间化疗组6.3个月,派姆组尚未到达终点。尽管44%的化疗组病人跨组接受了派姆单抗治疗,第二次中期分析的数据仍显示总生存时间派姆组胜出。派姆组一年存活率70%,化疗组53%。这一结果最终使得安全监督委员会提早叫停了这一临床实验。

后续,关于生活质量的结果也得到了公布。按照EORTC QLQ Core 30整体健康状态标准和EORTC QLQ LC13 有关肺癌相关症状的标准,派姆组的生活质量都大大高于化疗组。治疗引起的副作用发生率(各个级别都包括在内),派姆组73.4%,化疗组90%。派姆组也有出现自体免疫相关的副作用,这些与之前关于使用派姆的副作用的报告都很类似。派姆相比较其他大部分亚组都体现出了优势,即使是对比使用了培美曲塞的亚组,依然派姆胜出。KEYNOTE -024的结果推动了一个新疗法取代化疗成为一线治疗PDL1表达高于50%,并且没有EGFR和ALK突变的患者的方法。

KEYNOTE-24临床试验进行的同时,另一项临床试验CheckMate-026也在进行。这一临床是评估纳武单抗一线治疗没有EGFR突变和ALK重排,既往没有接受过治疗,且经过Dako IHC 28-8 pharmDx 方法检测确认PDL1表达大于等于1%的非小细胞肺癌患者。这一临床筛选使用的免疫组化测试和PDL1表达的数值要求都与KEYNOTE-24不同。CheckMate-026招募了541名患者,按照1:1随机分配,一组接受纳武单抗治疗(静脉注射3mg/kg,每2周一次),一组接受根据组织病理选择的含铂双药化疗。化疗组如治疗中出现疾病进展,可以跨组接受纳武单抗治疗。首要终点是PDL1表达高于5%患者的疾病无进展生存期,第二终点包括PDL1表达高于1%患者的疾病无进展生存期,总生存期和客观应答率。除化疗组女性患者占多数以外,两组患者的其他特征相对均衡。

临床试验的结果是失败的。PDL1表达高于5%的患者中位疾病无进展生存期纳武组4.2个月,化疗组5.9个月。总生存期也没有太大差别。中位总生存期纳武组14.4个月,化疗组13.2个月。PDL1表达高于5%的患者中,纳武组客观应答率26%,化疗组34%。疾病出现进展的病人中纳武的应答率远高于化疗(28%比10%)。但是对于治疗有应答的患者而言,应答继续时间的长短有很大不同。纳武组中位的持续应答时间为12.1个月,而化疗组只有5.7个月,这也显示出免疫治疗一旦患者响应,将会较长期的受益。另外一个有趣的数据是,化疗组有60%的病人使用了纳武单抗作为后续的治疗手段,而纳武单抗组只有44%后续接受了全身治疗,这说明纳武组的大多数病人都失去了后续接受有可能会有疗效的治疗的机会。中位疾病无进展生存期和总生存期的失败在试验的各亚组都有所表现,即使在PDL1表达高于50%的患者中,试验也不成功。

KEYNOTE-024和CheckMate-026
那么为什么KEYNOTE-024 (派姆单抗)和CheckMate-026(纳武单抗)的结果会如此不同,我们怎么来解释这一不同呢?虽然目前还没有确凿的原因,但有一些方面值得我们注意。首先,如果比较两个临床患者的基本特征,CheckMate-026试验中,非吸烟患者的比例高于KEYNOTE-024试验 (11.1% 比3.2%)。但是在CheckMate-026 试验本身的两组分配中,吸烟和不吸烟的患者是平均分配的。通过对这两个试验和其他一些临床实验的分析,与化疗相比,不吸烟人群从免疫治疗中获益有限。这也跟高肿瘤突变负荷的患者免疫治疗效果更佳的假设不谋而合。如果从放疗角度来看,CheckMate-026试验中,大概有38%-40%的病人曾经接受过放疗,尽管他们没有接受过其他任何全身治疗。在KEYNOTE-024试验中,没有患者既往接受过放疗。虽然目前还不能确认这一区别是否与两个试验的不同结果有关联,但至少这一区别值得我们注意。

第二,从PDL1表达率方面来看的话。CheckMate-026比KEYNOTE-024的表达率要求要低。尽管在考虑分组的时候CheckMate-026试验用了5%表达率来作为分组考量的标准,但仍有很多表达率高于25%的患者被分配到了化疗组。在另外一项临床实验CheckMate-057中(评定纳武单抗二线用于治疗非鳞非小细胞肺癌的效果),患者入组不需要考虑PDL1表达率,但是其结果显示PDL1表达率高的患者更加容易从免疫治疗获益。

另外一个值得我们思考的是针对CheckMate-026 58%患者的分析来看, 肿瘤突变负荷可能是一个更加有效的生物标记用来预测免疫治疗的疗效。肿瘤突变高的患者中(大于等于243个体细胞突变),纳武单抗的无进展生存期和客观应答率优于化疗,与之相反,中低肿瘤突变负荷的患者,化疗的疗效要优于纳武单抗。让人惊讶的是从这个临床实验的患者来分析,肿瘤突变负荷与PDL1表达没有多少关系,由此也暗示可能肿瘤突变负荷在预测免疫疗效方面要优于PDL1表达。需要补充的是肿瘤突变负荷与PDL1表达双高的患者(PDL1表达大于等于50%)从纳武单抗治疗中获益最大。

虽然两个临床实验都允许疾病进展病人跨组接受免疫治疗,但CheckMate-026 有58%的患者最终跨组接受了纳武单抗治疗,而KEYNOTE-024只有44%患者跨组,这可能也是CheckMate-026的生存数据有所降低的原因。其它一些试验设计方面的不同也可能对结果有所影响。比如说PDL1表达检测的时间,影像检测的频率,从确诊到第一次治疗时间等等。但不管怎么说,纳武单抗作为二线(及以上)治疗还是非常可靠的选择。


KEYNOTE-024将PDL1表达50%作为入组标准, CheckMate-026则是将PDL1表达5%作为入组标准,那么下一个问题就是位于5%和50%之间的病人呢?如果一个晚期非小细胞肺癌患者PDL1表达40%,那他可以从一线单药免疫治疗中获益吗?这可能是未来研究和试验应该着重考量的方向。还有就是每种已经被批准的免疫检查点抑制剂都采用不同的检测方法来检测PDL1表达,我们如何来判定检测的准确性和可重复性呢?有组织针对目前的四种不同免疫组化检测方式做了比较分析,采用了39位非小细胞肺癌患者的样本发现22C3(用于派姆单抗用药检测), 28-8(用于纳武单抗用药检测), 和SP263(用于durvalumab用药检测)的检测结果类似,但是SP142检测方式(用于阿特朱单抗用药检测)的检测结果偏低。虽然目前只有使用派姆单抗必须检测PDL1表达,但未来这又可能有所改变,所以保证不论采取目前哪种检测方式其结果是可重复基本一致的就显得尤为重要,这样才能保证对PDL1表达分组的准确度,从而保证免疫治疗的疗效。其它一些可以预测疗效的标记物比如肿瘤突变负荷也可能会越来越重要。

随着KEYNOTE-024 派姆单抗一线单药治疗的成功,大家对于免疫联合化疗或者免疫双药联合(比如CTLA-4抗体)的兴趣也越来越大。KEYNOTE-021 G分组的试验结果显示对于一部分非鳞非小细胞肺癌患者,含铂化疗可能并不像我们猜测的会成为历史。KEYNOTE-021 是一项二期临床试验,G分组入组123位尚未接受过治疗的IIIB/IV期非鳞非小细胞肺癌患者,患者必须没有EGFR和ALK突变,对PDL1表达没有要求,患者1:1随机分配到两组,一组接受派姆单抗联合四个周期的培美曲塞+卡铂化疗,另外一组只接受四个周期的培美曲塞+卡铂化疗。两组都可以用培美曲塞做维持治疗。主要终点是客观应答率,第二终点包括疾病无进展生存期,总生存期,安全性以及应答率与PDL1表达的关系。与化疗相比,派姆联合化疗组的客观应答率提高了26%(派姆联合化疗组55%,单独化疗组29%)。联合组的应答率在PDL1表达高于1%和低于1%的患者中基本接近。在联合组PDL1表达高于50%的患者应答率为80%,但是因为这一亚群只有20名患者,样本太小,不足以做出确切结论。

作为第二终点疾病无进展生存期联合组也明显优于化疗组(派姆联合化疗组13个月,单独化疗组8.9个月)。总生存率在中位10.6个月的时候跟进发现没有改善,但是需要注意的是52%的患者跨组接受了联合治疗。三级或以上的治疗相关副作用,联合组39%,化疗组26%。派姆单抗联合卡铂培美曲塞化疗于2017年5月得到了FDA加速批准,用于一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌,并不需要考虑PDL1表达。为确认这一联合治疗方式的的三期临床KEYNOTE-189正在进行中。鳞癌方面的话,KEYNOTE-407三期临床将会评估派姆单抗联合卡铂紫杉醇(或者白蛋白紫杉醇)相较于单独化疗的疗效。

目前,免疫联合化疗作为一线治疗手段是不是有很大优势尚不明朗,尤其是在总生存期没有提高的前提下。因为FDA的这一批准并不考虑PDL1表达,所以目前对于PDL1表达高于50%的患者,免疫联合化疗是不是会比派姆单抗单药治疗更有优势也尚未可知。不论如何,对于非鳞非小细胞患者,派姆联合化疗都是一个可行的选择。是否应该采用这一治疗方式一些很重要的考量包括病人的总体健康状况,对更多副作用的耐受能力,肿瘤负荷,还有一些情况比如PDL1表达阴性或者中低(1%-49%)但又需要更快更高的应答率,还有患者本人的倾向等等。

非小细胞肺癌的一线治疗方式因为免疫治疗的加入,正在快速的发展和变化。重大突破就是FDA批准派姆单抗一线单药治疗,并且FDA还加速批准派姆联合卡铂培美曲塞作为一线治疗手段。KEYNOTE-024临床结果显示派姆单抗单药一线治疗PDL1高于50%并且没有EGFR和ALK突变的患者,疾病无进展生存期和总生存期均较传统治疗方式有所提高。这对转移性非小细胞肺癌患者的治疗产生了很大的影响,目前很可观的一部分转移性非小细胞肺癌患者可以直接一线只接受免疫治疗。对于非鳞的非小细胞肺癌患者,不考虑PDL1表达,派姆联合卡铂培美曲塞也可以作为一个选择,在疾病无进展生存期和客观应答率方面均优于单独化疗,尽管总生存率没有提升。免疫联合CTLA-4抑制剂伊匹单抗的初期临床实验结果也很有前景,所以目前一些更大规模的针对这一组合的三期临床正在积极招募病人中。纳武单抗作为一线治疗临床实验的失败可能有很多因素,但目前没有确定的结论。患者的选择至关重要,而且可能我们也需要更加有效的生物标记来预测疗效比如肿瘤突变负荷。对于PDL1检测方法的标准化也有需要改善。归根结底,虽然含铂化疗并不会真的成为历史,因为几乎所有患者在他们的病程的某一节点都会接受化疗并且从中获益,但至少在一线治疗方面,这一模式正在悄悄地发生变化。

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An open-label, randomized phase 3 trial of nivolumab, or nivolumab plus ipilimumab, or nivolumab plus platinum doublet chemotherapy versus platinum doublet chemotherapy in subjects with chemotherapy-naïve stage IV or recurrent non– small-cell lung cancer (NSCLC). clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02477826?term=NCT02477826&rank=1. Updated June 2015. Accessed June 2017.

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    肿瘤突变负荷是什么呢?
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    花小末的花 发表于 2018-1-28 09:17
    肿瘤突变负荷是什么呢?

    简单的说就是癌细胞总共有多少基因突变 越多负荷越高
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    肿瘤负荷就是说基因突变越多效果越明显吗?跟肿瘤大小无关吗?
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    一起安好 发表于 2018-1-28 21:35
    肿瘤负荷就是说基因突变越多效果越明显吗?跟肿瘤大小无关吗?

    对 是突变的多少 不是肿瘤负荷 与大小无关
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    花小末的花 发表于 2018-1-28 09:17
    肿瘤突变负荷是什么呢?

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