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即将选择PD-1免疫治疗的患者深度了解一下你适不适合

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发表于 2018-9-1 00:40:58 | 显示全部楼层 |阅读模式
过去的四五年时间里,在癌症治疗领域有一种新药异军突起、名声大噪,接连被《科学》、美国临床肿瘤学会评选为“年度最大进展”,这种新药就是PD-1抑制剂。

在坊间,PD-1甚至被誉为“抗癌神药”,那么PD-1抑制剂到底是什么?它的作用原理是什么?它的有效率又是什么?接下来的15个问题带你读懂PD-1。

1. PD-1抑制剂是什么?

PD-1抑制剂与传统癌症治疗手段(手术、放疗、化疗)的区别:PD-1抑制剂本身并不能直接杀伤癌细胞,而是通过激活病人自身的免疫系统来抗癌。PD-1抑制剂,包括PD-1抗体和PD-L1抗体,是一种肿瘤免疫治疗新药。

PD-1抑制剂,2006年开始做第一项临床试验,2014年9月正式上市,PD-1抑制剂的发明人已经获得了被誉为“诺贝尔医学奖风向标”之称的拉斯克医学奖。医学界普遍预计,该重大发明会在最近的几年内,最终问鼎诺贝尔医学奖。


2. 上市的PD-1抑制剂有哪些?

到目前为止,已有2种PD-1抗体和3种PD-L1抗体在欧美几十个国家上市,这5种PD-1抑制剂分别是:

Nivolumab(商品名Opdivo,简称O药);
Pembrolizumab(商品名Keytruda,简称K药);
Atezolizumab(商品名Tecentriq,简称T药);
Avelumab(商品名Bavencio,简称B药);
Durvalumab(商品名Imfinzi,简称I药)。

从目前已公布的试验和临床数据来看,上述PD-1抑制剂,疗效和副作用基本相当;因此,病友应该结合具体情况,选择最实惠的药品即可。

3. PD-1抑制剂已经批准的适应症有哪些?

PD-1抑制剂并不适合所有的癌症,有其相应的使用范围。自2014年9月以来,美国FDA正式批准PD-1抑制剂用于:恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定(MSI-H)的实体瘤。

此外,PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤的治疗上,显示出了初步的、不错的疗效。

4. PD-1抑制剂疗效如何?

PD-1的有效率如何呢?实际上,在绝大多数、未经挑选的实体瘤中,单独使用PD-1抑制剂的有效率,其实并不高:10%-30%左右。唯一的例外,是经典型霍奇金淋巴瘤,有效率突破60%以上。

既然PD-1抑制剂有效率并不高,那为什么学术界和癌友圈还对它有如此多的褒奖呢?主要的原因是:PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能,因此一旦PD-1抑制剂起效,其中部分病友实现临床治愈,也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。

一组数据说明了这一现象:在晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的治疗上,PD-1抑制剂将生存率提高了数倍:晚期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右,提高到了35%上下;而晚期非小细胞肺癌的5年生存率从5%左右,提高到了15%上下!

5. 如何预测PD-1抑制剂的疗效?

在未经选择的实体瘤患者中,PD-1抑制剂的有效率只有10%-30%;如何尽可能筛选出适合PD-1抑制剂的患者呢?目前主要的方法有如下几个:

(1) PD-L1表达

用病理组织切片,做免疫组化,看肿瘤组织中PD-L1的表达。PD-L1表达越高,有效率越高。PD-L1表达,在肺腺癌、恶性黑色瘤等肿瘤中,格外有用。PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌,可以直接首选单独的PD-1抗体K药治疗,有效率在40%上下。

(2) 肿瘤基因突变负荷(TMB)检测

拿病理组织切片,或者抽血外周血,用基因检测法,测定TMB。一般认为,TMB大于20个突变/Mb,就是TMB高。TMB高的患者,接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长。

(3) MSI检测

拿病理组织切片,或者抽血外周血,用基因检测法检测MSI(微卫星不稳定性)。MSI-H的消化道肿瘤,有效率可以达到50%左右。MSI检测特别适合消化道肿瘤、子宫内膜癌等患者。

(4) 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)检测

通过免疫组化染色(CD3、CD4、CD8等),可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多,PD-1抑制剂的有效率越高。


6. 如何通过联合治疗,提高治愈率?

除了通过上述指标,把对PD-1抑制剂敏感的人群挑选出来;另外一个解决思路是通过联合治疗,把原来不适合PD-1抑制剂治疗的病人,转化为可以从中获益的人群,这就需要给PD-1抑制剂找一个搭档。目前,PD-1抑制剂主流的搭档有如下7种:

(1) 联合化疗

(2) 联合另一个免疫治疗药物

(3) 联合靶向药

(4) 联合放疗

(5) 联合个性化肿瘤疫苗

(6) 联合溶瘤病毒

(7) 联合特异性肿瘤免疫细胞治疗

警示:PD-1抗体、PD-L1抗体联合EGFR抑制剂、或者联合ALK抑制剂,可能发生致命的副作用。
携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌,可以接受众多EGFR抑制剂治疗,比如第一代药物易瑞沙、特罗凯、凯美钠,第二代药物阿法替尼、达克替尼,第三代药物奥西替尼(AZD9291)——这些靶向药的有效率高达70%甚至更高,副作用也不大,是这类患者的治疗首选。
同理,携带ALK融合突变、ROS-1融合突变的晚期非小细胞肺癌、间变大B细胞淋巴瘤、小部分胶质瘤、小部分肉瘤患者,可以接受众多的ALK抑制剂治疗,比如第一代药物克唑替尼,第二代药物色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼(AP26113),第三代药物劳拉替尼等——这些靶向药的有效率高达80%甚至更高,副作用也不大,是这类患者的治疗首选。
有基因突变的病人是幸运儿,有这么多靶向药了,就别“吃着碗里的,想着锅里的”了;但是,依然有部分病友心心念念免疫治疗,一心想尝试PD-1抑制剂。携带EGFR突变、ALK融合突变的晚期肺癌患者,不适合接受PD-1抑制剂,理由有三点:(1)有效率低,不同研究报道不一样,但一般认为低于5%;(2)副作用大,尤其是发生肺炎、肝炎的风险高;(3)可能爆发进展。
副作用大这一条,尤其针对的是那些“贪得无厌”、希望“锦上添花”、大胆尝试PD-1抑制剂联合EGFR抑制剂或者ALK抑制剂的病友:PD-1抗体/PD-L1抗体+EGFR/ALK抑制剂,副作用可能是致命的,大家要格外当心!

日前,国际肺癌联盟的官方杂志《JTO》公布了一项数据:13位携带ALK融合突变的初治的晚期非小细胞肺癌,接受PD-1抗体O药联合克唑替尼治疗。结果:5位患者出现了严重的肝毒性,不得不停止治疗;其中2位患者抢救失败去世,而且这两位患者的去世均被认为与治疗导致的肝毒性有关。这项临床试验本来还要招募更多患者,现在不得不紧急叫停。已经入组的13名患者,只有5名患者客观有效,有效率为38%(单独吃克唑替尼,有效率都高于60%)——这真是“偷鸡不成蚀把米”,2位病友甚至付出了生命的代价。
无独有偶,2016年生产AZD9291这个神药的阿斯利康公司曾经公开报告过一项小规模临床试验的数据:他们尝试利用AZD9291联合PD-L1抗体Durvalumab(这个药物本身用于预防局部晚期非小细胞肺癌的复发转移非常成功,已经正式上市,详见:PD1联合放疗:三大临床试验数据,全解析)治疗EGFR突变的晚期肺癌,结果:64%初治的患者发生了间质性肺炎,其中不少患者是严重的间质性/免疫性肺炎。虽然,阿斯利康公司并未明说是否出现了致死性的事件,但是这个临床试验也是被紧急叫停。此外,PD-1抗体联合易瑞沙、PD-L1抗体联合易瑞沙的临床试验也都已经开展过,疗效并未增加,而副作用明显增加,目前均已处于不再进一步招募患者的停滞状态。

PD-1联合治疗(联合化疗、放疗、IDO抑制剂、抗血管生成靶向药、CTLA-4抗体、溶瘤病毒、改良的白介素等)均已取得了一定的成功。但是这并不代表PD-1抑制剂就是“万金油”,就是“百搭”的,时刻牢记是药三分毒,要咨询相关的行业内专家学者,不要拿自己的生命做实验。

7. PD-1抑制剂的副作用如何?

总体而言,PD-1抑制剂的的副作用比传统的放化疗要小得多。常见的副作用是类似“流感”样的表现,如发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等,且发生率在30%左右,只需要针对不同的情况进行相应的处理即可,患者的生活质量能够得到很大的提升。

此外,大约5%-10%的患者,会出现严重的免疫相关的炎症反应,如甲状腺炎症(表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减)、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎症需要及时发现、处理到位,如果发现不及时,处理不到位,偶尔发生致命的事故。

8. PD-1抑制剂的副作用,如何处理?

常见的流感样症状:对症处理即可,比如退烧、止痛、多休息等。

皮疹:可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。

甲状腺问题:可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物,甲减可以补充优甲乐。

免疫性炎症,如肺炎、肝炎、肠炎等:需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素,如地塞米松、泼尼松、甲强龙等,对于病情较重的,还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。

发生细胞因子风暴的患者:需要及时使用IL-6抗体,托珠单抗。

9. 使用PD-1抑制剂,如何评价疗效?

对于绝大多数实体瘤(淋巴瘤除外),PD-1抑制剂起效平均时间大约是2-4个月。因此,用药以后,每隔6-8周,复查一次影像学是最标准的。

影像学提示肿瘤缩小或者稳定,可以继续用药。如果影像学提示肿瘤增大,但是患者一般情况尚可,可以再用药2-3次,以观后效,因为10%左右的患者会出现“假进展“;如果第二次复查,肿瘤继续增大,那就考虑换药。

10. 什么是假进展和混合反应?

一部分病友,在接受PD-1抑制剂治疗后,先出现肿瘤大小的增大,然后逐步缩小,这就是假进展。

如何预测和判断“假进展”?目前主要是通过患者症状变化、肿瘤标志物动态改变、PET-CT上SUV改变、细胞因子IL-8等改变、ctDNA含量的改变等方式综合判断,最准确的方式,是对可疑的病灶进行穿刺活检,如果活检出来全是癌细胞,还是考虑是真进展;如果是大量浸润的淋巴细胞、免疫细胞,高度怀疑是假进展。

一部分病友,接受PD-1抑制剂治疗后,身体内一部分病灶缩小,另外一部分病灶增大, 这就是混合反应(mixed response)。

这种情况产生的根本原因是一个病友体内不同部位的病灶,对药物的敏感性不同,也就是所谓的异质性。发生这种情况,需要考虑对增大的病灶加一点局部治疗(介入、射频、粒子植入、放疗),或者联合其他治疗。


11. PD-1抑制剂如果起效,到底应该用多久?

目前国内外,标准的方案是:手术或同步放化疗后,巩固性、辅助性使用的病友,PD-1抑制剂建议用满1年;而晚期的、全身转移的病友,建议用满2年。然而,越来越多的证据支持,使用PD-1抑制剂满6个月,且肿瘤缩小达到完全缓解、部分缓解(肿瘤缩小超过30%以上)的病友,可以再巩固2-3次后,酌情停药或调整剂量和间隔。

12. 如何克服PD-1抑制剂耐药?

PD-1抑制剂有效的病人,一般疗效持久;然而,目前已经观察到30%左右的患者,出现了疾病的耐药。克服耐药的关键,主要是两点:

首先,如果可能,可以通过对新增的或者不断增大的耐药部位,进行穿刺活检和深入的免疫分析,找到耐药的原因,根据原因治疗。比如,有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达;那么选择,PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂,就是最好的治疗方案。

其次,对于不能明确耐药原因的病友,可以参考本文第六点中列出的联合治疗策略,结合具体病情,选择最佳的联合搭档,逆转耐药,延长生存期;或者,更换为放化疗、介入、射频、粒子植入等传统治疗。
13. PD-1抑制剂使用,有哪些注意事项?

首先,不建议患者尝试PD-1抑制剂的情况:病情进入终末期、无自主行为能力、卧床不起的患者;有急性细菌感染,尚未控制的患者;做过肝移植、肾移植的患者;有系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、血管炎等自身免疫病,尚未控制的患者;携带MDM2扩增、EGFR突变、JAK突变等患者等。

其次,使用PD-1抑制剂前,一般建议完善如下检查,基本正常,然后再使用:血常规、肝肾功、电解质、凝血、甲状腺功能,心电图、腹部B超、胸部X线。

最后,也是最重要的一点:越来越多的证据支持,PD-1抑制剂这类免疫治疗,应该在患者一般情况比较好,肿瘤负荷比较小的时候,尽早用。目前,PD-1抑制剂已经被批准用于局部晚期恶性黑色素瘤手术后的巩固治疗;PD-1抑制剂用于同步放化疗根治后的非小细胞肺癌的巩固治疗,三期临床试验同样大获成功,生存期提高了数倍。
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 楼主| 发表于 2018-9-1 00:43:36 | 显示全部楼层
14  15条大家不用纠结。了解前13条即可明确
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发表于 2018-9-1 01:05:05 | 显示全部楼层
奇迹群陶敏 发表于 2018-9-1 00:43
14  15条大家不用纠结。了解前13条即可明确

入组检查未通过的情况下,还有必要盲吃试试和化疗联合治疗的效果吗

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 楼主| 发表于 2018-9-1 01:13:41 | 显示全部楼层
李寒松 发表于 2018-9-1 01:05
入组检查未通过的情况下,还有必要盲吃试试和化疗联合治疗的效果吗

入组没有通过说明你们不符合免疫治疗标准,所以没有必要去赌,pd1虽好,但哪怕入组成功也未必见得有效果,所以完全没必要盲试。
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发表于 2018-9-1 01:48:49 | 显示全部楼层
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发表于 2018-9-26 12:33:20 | 显示全部楼层
我爸爸EGFR20号因子突变,然后PDL-1表达为5%,但是医生也还是说化疗后可以结合用可瑞达,真的好吗
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 楼主| 发表于 2018-9-28 12:15:42 | 显示全部楼层
爸爸会好的! 发表于 2018-9-26 12:33
我爸爸EGFR20号因子突变,然后PDL-1表达为5%,但是医生也还是说化疗后可以结合用可瑞达,真的好吗

百分之5,这种风险等于去赌,直接阿法替尼。免疫治疗后续再考虑
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