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MET基因突变与扩增肺癌。此文献来自与癌共舞

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发表于 2018-9-2 01:32:07 | 显示全部楼层 |阅读模式
MET基因位于人类7号染色体长臂,含21个外显子。Met是肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体,主要包括三个结构域:胞外区,跨膜结构域,胞内区1。HGF与MET结合激化下游信号通路,促进肿瘤细胞增殖、生长、迁移、血管生成。MET基因异常形式有突变、扩增、重排和过表达,MET重排在肺癌上非常少见。





MET突变





METex14
Sai-HongIgnatius Ou等对11205份肺癌石蜡包埋标本进行杂交捕获法全基因组分析,共确认298名(2.7%)METex14肺癌患者,组织类型包括肉瘤样癌(7.7%),腺鳞癌(7.2%),组织类型未明(3.0%),腺癌(2.9%),鳞状细胞癌(2.1%),大细胞癌(0.8%),以及小细胞癌(0.2%)。298名患者的中位年龄为73岁,其中60%为女性。不同组织学类型的患者间未观察到病人临床特征的不同。15% METex14患者有共存MET扩增(拷贝数≥6)。在35%、21%、及6.4%的METex14患者中观察到共存的MDM2,CDK4或EGFR扩增,在3%病人中观察到共存的KRAS突变。发现EGFRG719A,BRAF G466V及EML4-ALK与METex14共存的病例各1例。未观察到MET扩增或非扩增的METex14患者中临床特征或对MET-TKIs反应的明显不同,包括1例克唑替尼治疗后的不可手术的患者变为可切除,且病理分析仅发现广泛纤维化4。
   广东省人民医院的吴一龙等利用下一代测序技术分析了968例中国NSCLC患者的DNA,用直接测序法分析了其它328例NSCLC患者的DNA。12例(0.9%)具有METex14。没有发现该12例患者的MET基因突变与扩增和过表达之间的关联性。其中2例接受了克唑替尼治疗,一例有效,无进展生存期9个月,另一个同时携带KRAS G12D突变,治疗无效5。
   中山大学华南肿瘤学国家重点实验室的刘学文等在36例中国肺肉瘤样癌中发现了8例(22%)MET基因14号外显子突变6。

   小分子Met抑制剂通过作用于Met受体,抑制Met自身磷酸化位点的磷酸化,阻止酪氨酸激酶的激活,进而抑制其下游细胞信号的转导,抑制肿瘤细胞的产生和转移,同时抑制肿瘤血管新生等作用,而起到抗肿瘤的目的。

   一项克唑替尼的1期临床试验(PROFILE1001)共收入了21例METex14 NSCLC患者,中位年龄68岁,71%为女性,16例为腺癌,3例为肉瘤样癌,1例腺鳞癌,1例鳞癌。研究结果:21例患者接受克唑替尼(250mg bid)治疗。18例患者可以进行疗效评价,14例肿瘤缩小,PR 8例(44%),SD 9例(50%),无法评价1例,无进展患者,中位随访时间5.7个月,PFS和OS数据仍未知7。

   NagioTakigawa回顾分析了28例METex14 NSCLC患者,25例使用克唑替尼,3例使用Capmatinib,8%完全缓解,69%部分缓解,总有效率77%。28例患者均为白人,中位年龄72.5岁,68%女性,36%为非吸烟者,64%IV期,64%腺癌,14%多形细胞癌。所有患者均未检测出有KRAS、EGFR和ERBB2突变以及ALK、ROS1和RET融合阳性,共存基因突变有TP53、CDKN2A/B、BRAF600E、PIK3CA、PTEN、RB1、BRCA2和 NF1等。检测了21例患者的MET扩增,9例阳性,这9例的总有效率为89%。检测了9例患者的MET过表达,全部阳性,这9例的总有效率为67%3。

MET扩增
MET基因拷贝数增加有多倍体和扩增两种方式,多倍体即染色体重复,肿瘤细胞中出现多条7号染色体,多倍体在生物学不能作为驱动基因。扩增是局部或区域基因的重复,断裂-融合-桥接机制是导致基因扩增的主要原因。与多倍体比较,MET扩增可能作为驱动基因,也是EGFR-TKIs耐药的主要机制之一。MET基因拷贝数为连续变量,阳性阈值的定义会影响发生率、与其他基因亚型重叠率,及作为MET抑制剂疗效预测指标的能力8。
FISH方法检测MET/CEP7值,可区分多倍体和扩增。在多倍体中,MET拷贝基因会有对应的着丝点,尽管MET拷贝数增加,但MET/CEP7值不会改变。NGS可用于扩增检测,需要与正常二倍体比较。
基因拷贝数达到多少为MET扩增阳性还没有形成共识。目前的做法是按照MET/CEP7比值,分为低水平扩增(≥1.8,<2.2)、中等水平扩增(>2.2,<5)和高水平扩增(≥5)。
原发MET扩增发生率1~5%,常与其他驱动基因重叠。1164例NSCLC使用MET/细胞值和MET/CEP7分析基因拷贝数。按MET/细胞值将患者分为低(≥5 且< 6)、中(≥6且<7)、高(≥7),携带其他驱动基因比例为41~63%。在MET/CEP7中低水平扩增时携带其他驱动基因比例约为50%,但高水平扩增时未发现伴有其他驱动基因8。
MET扩增占EGFR获得性耐药的15~20%,MET扩增可同时伴有T790M突变或SCLC转化。MET扩增也是三代EGFR-TKIs治疗EGFR T790M阳性的重要耐药机制之一。

2014年ASCO年会上报道的一项克唑替尼临床研究结果显示原发MET扩增NSCLC患者的MET扩增低、中、高水平缓解率的差异显著,分别为0%,17%和67%9。
特罗凯联合Capmatinib治疗MET扩增获得性耐药的EGFR突变NSCLC,在MET拷贝数≥5患者中有效率40%,<5时有效率为08。

MET扩增水平的高低对MET抑制剂疗效的显著影响,可能的原因是癌基因成瘾现象,只有MET扩增高水平的肿瘤细胞依赖持续活化的MET信号通路来维持生长与存活10。MET扩增中低水平患者使用MET抑制剂,不但无效,而且生存期缩短,除了药物的副作用之外,还可能是因为MET抑制剂的影响,导致中性粒细胞对癌细胞的免疫作用受到阻断11。

MET过表达
采用免疫组化法检测MET过表达,由于抗体和阈值的不同,NSCLC中MET过表达比例在不同研究中差异较大,范围在15-70%之间。MET过表达比例远高于MET突变和扩增比例。MET过表达可以由基因扩增引起,也可以由基因突变引起,还可能由转录增强或转录后机制引起。Onartuzumab和Tivantinib临床试验的失败,显示MET过表达并不是理想的疗效预测指标12,13。
  
MET突变或扩增的耐药机制
   现有小分子MET抑制剂根据分子对接模式的不同,可分成3类:TYPE I型、TYPE II型和TYPE III型。
   TYPE I型MET抑制剂(克唑替尼、Capmatinib、Ensartinib和沃利替尼)是一类ATP竞争型抑制剂,以U型构象结合在ATP结合口袋,与Met主链中的氨基酸残基形成氢键,并与A-loop上的Tyr1230形成π-π堆积作用14。
  




MET基因酪氨酸激酶区的二个位点(Y1230和D1228)常发生突变,其中Y1230A/C/D/H是守门员突变,这些突变影响TYPE I型MET抑制剂与MET激酶结构域的结合以及稳定性,导致TYPE I型MET抑制剂产生获得性耐药15,16,17,18。
而TYPE II型MET抑制剂(AMG 458、卡博替尼、Foretinib、Merestinib和Glesatinib)一般为多靶点酪氨酸激酶抑制剂,不仅占据ATP结合位点,还能通过守门员突变进入非活性“DFG-out”构象形成的疏水口袋,对产生二次突变的MET肿瘤细胞仍具有抑制作用14,16,17。
Ralph Tiedt等对AMG 458进行耐药突变位点筛选,发现F1200是TYPE II型MET抑制剂最主要的耐药突变位点,F1200I/L突变阻碍AMG 458进入MET基因的疏水口袋。F1200I/L突变同样对克唑替尼和Foretinib耐药17。







TYPE III型Met抑制剂ARQ 197在占据ATP结合口袋的同时,疏水芳环并不进入由“DFG-out”构象形成的疏水口袋,而是伸入由α-C螺旋移位形成的疏水空腔中19。
然而目前并没有ARQ 197克服其它MET抑制剂耐药的体内或体外实验数据,也没有相关临床试验开展。




  除了MET激酶结构域的二次突变之外,EGFR通路的激活以及KRAS等其它驱动基因突变也是可能的耐药机制15。

虽然在COSMIC数据库中尚未见原生Y1230突变和D1228突变报道,类似EGFR T790M突变,也有可能存在初治MET突变或扩增NSCLC中。Sai-HongIgnatius Ou报道了一例67岁的晚期女性肺腺癌患者,用Illumina HiSeq 2500检测了她的纵隔淋巴结转移组织,发现同时携带MET 14号外显子跳跃突变(D1010H)和MET Y1230C突变,D1010H和Y1230C的最小等位基因频率(MAF)各为44.0%和0.26%。然而她的MET扩增阴性,服用克唑替尼后肿瘤部分缓解,13个月后进展,用二代测序检测了她的外周血中ctDNA,发现D1010H和Y1230C的最小等位基因频率(MAF)变为10.9%和3.5 。
  
Samuel J Klempner等报道了一例65岁高加索男性NSCLC患者,IA期手术,17个月后复发,多发肝转移和2个脑转移病灶。对手术病理组织进行基因检测,发现MET 14号外显子跳跃突变,MET扩增阴性,没有其它驱动基因突变。对脑转移病灶进行SRS放疗后,开始服用克唑替尼,四周后发生肝转氨酶升高至4级,影像检查发现肺部肿瘤缓解,但多发脑转移。肝转氨酶降至1级后,开始服用卡博替尼60mg每天,四周后复查发现脑转移病灶完全消失,肺部肿瘤持续缩小,肝转氨酶保持正常值21。

Bahcall M等研究了TATTON I期临床试验组(AZD9291联合沃利替尼)中一位EGFR突变合并MET扩增NSCLC患者的治疗情况和耐药对策22。
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