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[其他] 小细胞肺癌(SCLC)最新研究进展整理(持续更新)

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  • TA的每日心情
    开心
    2017-5-3 07:55
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    [LV.1]初来乍到

    发表于 2017-4-19 00:05:36 | 显示全部楼层 |阅读模式
          前几天,在一次足球聚会上,碰到交大医学院的一位老师,他很关切的问我父亲的情况,我回答他目前一切都好。看到我较为放松的神情,他抛给我一个问题:你知道医学上为什么会有小细胞这一说法吗?我回答:难道不是因为它小?老实点点头,感叹道:正因为它小,恶性程度之高,我们领域才将其从肺CA里单独拎出来称为SCLC,区分于NSCLC,也正是因为它小,使得我们太多年没有研究成果了。不过,近两年有些非常不错的研究成果,让你父亲坚持下去,以此我们结束了简短的对话。
          众所周知,小细胞CA仍然是当今医学界的一大难题,绝大部分的研究都徘徊于化疗药物的选择、化放疗结合的序贯顺序、是否给予PCI及其时机的选择等等一系列传统的临床手段。当然,在我们家属或病友确诊后,给予适当而紧凑的一线、二线治疗是毫无疑问的,在这儿要特别感谢大为男神的入门宝典(毫不夸张的说,这就是SCLC民间第一指南)http://www.51qiji.com/thread-41720-1-1.html (附上链接向大为男神致敬)
          作为一名家属,一直以来,我也和大家怀着同样的心情,忐忑又彷徨、焦虑又无措。我忐忑父亲每天病情的变化,焦虑SCLC治疗手段的局限,我不断地刷着51 SCLC版块,希望看到大家的捷报;我活跃在inspire, twitter,希望看到老美的进展;我混迹于老美的SCLC group,询问着他们临床的进展和药物反应;相信所有的家属们都做着相同的努力,寄希望于医学的发展,SCLC的OS也能早日得到较大的提升。
          境况如此糟糕,是愈发沦陷还是绝地反击?正如交医的老师所言,这两年SCLC确实取得了非常大的突破,我们不妨从以下几个方面来认识最新的医学进展:
    (1)免疫抑制剂抗体PD1/PD-L1,CTLA4:(NCCN 2017 v2 2A类推荐PD1 (opdivo) 联用CTLA-4 (ipilimumab))
          相信大家对这类免疫抑制剂一定不会陌生,近两年铺天盖地的报道,数不清的临床试验,几乎每月更新的临床数据等等都让这一药物被推上了神药的宝座,我们先来认识下它的作用机理:
          PD-1和PDL-1都是免疫反应节点调节因子,它们在体内能够调节T细胞 (我们免疫力的来源之一) 的表达,当然它们是负性调节的,是抑制的,这就造成了我们所说的肿瘤免疫逃逸。为啥肿瘤能躲过我们免疫力的纠察杀伤呢?其中就有它们捣的鬼,它们抑制了T细胞的浓集和表达,肿瘤就逍遥法外了!
      它们之间有什么联系,又有什么区别呢?大家看到它们外表很像,很容易混淆,其实它们是一对好基友。不妨看看它们的概念,细胞程式死亡受体-1(PD-1)与细胞程式死亡配体-1(PDL-1),可以看到前者是受体,后者是配体,它们俩一结合就坏事了,就可以传导抑制性的信号,控制淋巴结中抗原特异性T细胞的聚积。
    PD-1的配体有两个PDL-1与PDL-2,PD-1 是表达在激活型 T 细胞表面的,而它的配体 PDL-1 表达在巨噬细胞表面,并且可以在上皮、内皮以及肿瘤细胞中被诱导激活。PD-1 也可以结合到 PDL-2 上,PDL-2 主要表达在抗原提呈细胞以及一些肿瘤细胞上。


          那么PD1/PDL-1抑制剂是如何作用的呢?之前看到大量的paper以及个人的理解,一直认为这些抑制剂就是为了解除负抑制,从而增强体内免疫力灭活肿瘤。有幸在上周末亲临现场听了陈列平博士(PDL-1通路发现者)的讲座,才得知目前的免疫治疗有两大类,一类是免疫增强(例如CAR-T,TCRT等);另一类是免疫修复(我们这里所讲的PD1/PDL-1/CTLA-4就是这类),顾名思义,肿瘤细胞表面的这些蛋白分子巧妙了躲过了T细胞的慧眼,出现了空有力而使不出的情景,免疫系统出现了较大缺陷。这类抗体就是为了帮助T细胞重新擦亮眼睛,找出这些坏蛋的巢穴进行攻击,这就称为免疫恢复。


          我们下面来看看opdivo单用以及联用ipilimumab的数据:
    临床设计:招募180位铂类化疗失败的晚期小细胞肺癌患者,分成三组:A组80人,接受3mg/kg 的Opdivo单药治疗,2周一次;B组47人,接受1mg/kg的Opdivo联合3mg/kg的Yervoy;C组53人,接受3mg/kg的Opdivo联合1mg/kg的Yervoy。联合治疗组都是3周一次,进行四次之后改为3mg/kg的Opdivo。2周一次。
      结果:只公布了A组和B组的结果。A组:ORR(肿瘤缩小30%的比例)13%,中位的生存期3.55个月,一年生存率27%;B组,ORR 31%,中位生存期7.75个月,一年生存率48%。
    副作用:3-4级副作用发生的概率在A组是11%,B组是32%。B组发生了一例重症肌无力导致的死亡事件。
    点评:PD1/PD-L1、CTLA-4还是具有非常大的前景,特别是联用数据比较欣慰,我们的病友家属中目前也有一部分在尝试,希望大家都能取得不错的效果。我在SCLC opdivo group的美国病友群也和他们有一些交流,老美确实比我们耐受(给药次数多),目前他们那边也有关于opdivo耐药的检测,希望国内也能早日引进。(英文好的家属可以在inspire上多和美国病友交流,warm-hearted)
    附上inspire opdivo group的link: https://www.inspire.com/search/?query=opdivo&group_id=200101

    (2) 作用于DLL-3的靶向药物Rova-T
          相信病友家属们对这个靶向药也不陌生,这两年在SCLC圈,Roca-T作为救命稻草一般的出现,一直就被病友们所期待着。特别是最近开展三期临床后,Abbvie准备尽快bussiness plan commercial的消息也不断被放出,被全世界传播。目前三期临床在美国多个州开展,我在inspire上和一个以色列病友家属交流时,她告诉我以色列也马上要开展三期临床。关于Rova-T临床的信息,大家可查阅此链接:https://www.clinicaltrials.gov/c ... irine&Search=Search
    英文好且有条件的家属可以尝试着mail或者电联Abbvie临床部询问,关于临床有不懂或者入组条件的问题可以找我一起探讨。
          我们先来认识下这一药物:
          δ样蛋白3(DLL3)是一种初始肿瘤细胞中表达的新型靶标蛋白,且这种蛋白在80%以上的小细胞肺癌患者中表达。Rovalpituzumab tesirine是针对这种蛋白的一类新型抗体-药物偶联物。(靶标 <——>偶联抗体的概念相信大家不陌生)

    我们来看一下实验数据:
          从2013年7月22日至2015年8月10日,试验共招募82例患者,其中74例为小细胞肺癌,8例为大细胞神经内分泌肿瘤,均接受至少一次的rovalpituzumab tesirine治疗。剂量限制性毒性出现在0.8mg/kg每3周组,包括4级血小板减少(两例患者出现)和4级肝功能异常(一例患者出现)。74例小细胞肺癌患者中,最常见与治疗相关的3到4级不良反应为血小板减少症(8例[11%]),胸腔积液(6例[8%])和脂肪酶增加(5例[7%])。药物相关的严重不良事件发生率为38%(28例/74例)。药物最大耐受剂量为0.4mg/kg每3周,推荐的II期临床试验剂量为0.3mg/kg每6周。药物活性剂量试验中(每3周0.2mg / kg或0.4mg / kg和每6周0.3mg / kg或0.4mg / kg),60位可评估的患者中有11例有客观的临床反应,包括38%(10例/26例)确认有高DLL3表达(在50%或更多的肿瘤细胞中表达)的患者。
    点评:目前而言,Rovalpituzumab tesirine单药的有效率还是比较可观的,opdivo联合Rova-T的一期临床目前正在开展,拭目以待。我在Rova-T的group里面和一些参加临床的美国病友交流,目前发现只有一位病友不耐受退出了临床,其他病友副作用都比较小,大部分比较难受的副作用是SUN REACT,其他乏力都较快能缓过来。(group参加交流的病友大家有20位左右,ORR大概30%,SD较多,6 weeks给药一次)
    附上https://www.inspire.com/search/? ... a-t&group_id=200101[/url]

    (3) ADC靶向药物Immu132:
          大部分家属对于Immu132可能比较陌生,有些家属在PD1群里可能听我和磊磊有提到过一些数据,今天我们不妨来好好地认识下这款药物。
          IMMU-132是一种由人源化单抗hRS7和抗癌药物SN-38偶联而成的抗体药物偶联物(ADC)。hRS7能够结合滋养层细胞表面抗原(TROP-2,又名上皮糖蛋白-1抗原,EGP-1)。TROP-2大量表达于多种人类肿瘤细胞表面,如乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等,但在正常人体组织中的表达有限。hRS7结合TROP-2后,能够内化进入肿瘤细胞内部,使其成为一种合适的细胞毒性药物递送工具。Immu132在2014年6月被批准为用于三阴乳腺癌的孤儿药。
    我们来看一下Immu132在SCLC上的数据:
    2016年ASCO发布了一期数据:





    点评:在一期数据中,我们看到SD+PR超过6个月的人数占到了31%,展现出了非常不错的效果,另外对于肝转的有效率也表现了不错的效果。
    我们再来看看在AACR2017上Immunomedics CEO公布的二期数据:



    我们看到60%的病人肿瘤出现了缩小,14%的病人达到ORR(PR+CR),可见Immu132在SCLC的潜力非同一般。另外由于Immu132是FDA批准用于三阴乳腺癌的孤儿药,其三期临床已经开展,由于其特殊性,FDA定会加速批准其上市,我们很可能在Rova-T之前见到其上市。
    关于其临床信息可查阅此链接:https://www.clinicaltrials.gov/c ... arch=Search
    Immu132

    inspire group link: https://www.inspire.com/search/?query=immu132&group_id=200101

    (4) parp抑制剂:(Veriparib)
          可能大部分家属对parp抑制剂比较陌生,几个月以前有个病友咨询过我关于Anderson这个药的临床问题,我作了一些调查,但不够深刻。上上周有幸去现场参加肺癌上海论坛,在程颖教授的slides上一定篇幅提到了parp抑制剂的介绍,我们先来了解下parp抑制剂的作用方式:PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡,从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。
    从Anderson给出的消息,veriparib联合化疗会显著的提升其有效率。
    可参考其官网publication:https://www.mdanderson.org/publi ... atment-options.html
    临床信息可参考:https://clinicaltrials.gov/ct2/s ... rib+and+sclc&rank=1
    Veriparib inspire group link: https://www.inspire.com/groups/a ... eliparib-abt-888-1/
    希望以上信息能给大家带来些许信心,义无反顾地坚持下去!

    forever7


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    开心
    2017-5-3 07:55
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    [LV.1]初来乍到

     楼主| 发表于 2017-4-19 00:20:53 | 显示全部楼层
    typo, o+y 进入2A类推荐在NCCN 2017 v3
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  • TA的每日心情
    开心
    2017-11-22 20:35
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    [LV.7]常住居民III

    发表于 2017-4-19 03:31:48 | 显示全部楼层
    感谢提供这么有用的信息。
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  • TA的每日心情
    开心
    2017-2-18 15:01
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    [LV.2]偶尔看看I

    发表于 2017-4-19 07:10:33 | 显示全部楼层
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    该用户从未签到

    发表于 2017-4-19 08:52:26 | 显示全部楼层
    谢谢为大家整理这么全面的信息

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    该用户从未签到

    发表于 2017-4-19 09:00:00 | 显示全部楼层
    感谢学霸的分享,点赞!
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  • TA的每日心情
    开心
    2017-8-22 11:30
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    [LV.6]常住居民II

    发表于 2017-4-19 10:22:46 | 显示全部楼层
    十分感谢!
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    开心
    2017-5-3 07:55
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    [LV.1]初来乍到

     楼主| 发表于 2017-4-19 11:54:59 | 显示全部楼层
    小企鹅外婆 发表于 2017-4-19 03:31
    感谢提供这么有用的信息。

    举手之劳,不客气
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