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PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂

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发表于 2017-12-12 12:36:15 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 Diamond 于 2017-12-12 12:42 编辑

截止目前,共有3个单抗药物(nivolumab,pembrolizumab,atezolizumab)获得美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗,如果再加上紧紧追赶的durvalumab和avelumab,未来在NSCLC领域很可能至少有5个作用在PD-1通路的单抗。






我们知道,机体主要通过T细胞介导的细胞免疫反应达到抗肿瘤的目的。T细胞表面PD-1的配体是PD-L1和PD-L2;其中PD-L1配体除了与PD-1结合外,也能以受体形式与B7-1(CD80)配体结合。以上结合均可以激活PD-1通路,进而抑制T细胞对于肿瘤细胞的杀伤活性。

作用在PD-1通路的单抗药物就是通过解除PD-1通路对于T细胞的抑制作用,使T细胞重新恢复杀伤肿瘤细胞的能力。



说到这,机智 如你一定看出来我想说的是机制
PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在作用机制的差异。

套用网红标题的行文格式:
《一图带你看懂PD-1和PD-L1抑制剂作用机制的差异》



下面开始绕口令时间:

PD-1抗体可以阻止PD1与PD-L1和PD-L2的结合,但无法阻断PD-L1和CD80之间的结合。
PD-L1抗体可以阻断PD-L1与CD80和PD-L1的结合,但是PD-L1抗体无法阻止PD1与PD-L2结合。


也就是说,从机制上,两类单抗各有千秋,但也略有瑕疵。PD-1抑制剂无法阻断PD-L1与CD80的结合,而PD-L1抑制剂无法阻断PD-1与PD-L2的结合。哪个瑕疵更大,目前没有研究报道。但是瑕不掩瑜,两类药物均能在多个瘤肿高歌猛进。

在NSCLC,目前没有头对头比较PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在的疗效的研究(以后也不会有),但是横向比较两类单抗的各项研究中数据,看起来疗效差不多。

那么安全性如何?作用在PD-1通路的这两类单抗有哪些特殊的不良反应,应该是医生和病人非常关注的问题。

北京时间2016年12月6日,WCLC会议就口头报道了一项这样的研究
Evaluation ofToxicity Profile of PD-1 versus PD-L1 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer



这项备受瞩目的systematic review旨在回答,PD-1和PD-L1抑制剂在安全谱上有哪些差异。

具体方法如下:

√ 作者在MEDLINE和EMBASE数据库以及会议报道的有关PD-1抑制剂(nivolumab、pembrolizumab)和PD-L1抑制剂(atezolizumab, durvalumab, avelumab) 进行了文献检索,当然只检索这些单抗在NSCLC的临床研究;

√ 没有报道安全性数据的研究被剔除;


最后在2013-2016年间共有23项研究符合要求,被用来进行统计分析。其中12项为PD-1抑制剂,11项为PD-L1抑制剂。总共包括5899个有安全性数据的病人,其中3284人使用PD-1抑制剂,2615人使用PD-L1抑制剂。



疗效上只进行了ORR的分析,PD-1(19%)稍好于PD-L1(17%)



总体安全性上,两类药物无明显差异,P值均无异议。整体看PD-1抑制剂不良反应比例稍高(72% vs 65%),3-5级严重不良反应两者一致,PD-L1抑制剂在疲劳和腹泻略高。




在免疫相关不良反应上,PD-1的整体发生比率高于PD-L1,但是在3-5级严重不良反应,PD-L1抑制剂是PD-1抑制剂的2倍。在所有级别的肺炎上,PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的发生比率分别为4%和2%。


作者在总结时认为:

  • 两类药物在整体不良反应的发生比率上类似;
  • 疲劳是最常见不良反应,而甲状腺功能减低是最常发生的免疫相关不良反应;
  • 相比PD-L1抑制剂,PD-1抑制剂的免疫相关不良反应和肺炎略高(slightly higher);
  • 两类药物在未选择PD-L1状态的NSCLC人群中,ORR结果近似。




参考文献
PardollDM. Nat Rev Cancer 2012;11:252-64.
WCLC 2016. Abstract 0A03.06 Evaluation of ToxicityProfile of PD-1 versus PD-L1 Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer Pillai RN

定期更新肺癌相关的免疫肿瘤数据、机制等,本专栏文章均为原创,仅代表个人观点,与所供职公司无关,仅做学术交流,无任何商业目的。


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