奇迹网奇迹网在这里,40万肺癌患者和您一起战斗

 下载51奇迹App |  登录 |  中文注册
查看: 1320|回复: 0

PD1、PD-L1抑制剂作用机制差异

[复制链接]

该用户从未签到

发表于 2017-12-12 12:36:51 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 Diamond 于 2017-12-12 12:42 编辑

朋友劝我多学习机制方面的知识,今天机智的我就讲讲机制。
随PD-L1抑制剂avelumab的获批(我在公众号上也写过:PD-L1抑制剂avelumab获批用于转移性梅克尔细胞癌治疗),目前IO领域由三足鼎立瞬间变成了两大阵营的PK:

以O药和K药为代表的PD-1抑制剂与以“双A组合”atezolizumab和avelumab为代表的PD-L1抑制剂。

那么,这两类药物在作用机制上有什么差异?只是差一个“L”吗?

当然不是,是的话今天到这里就写完了。

——————

先回顾下早已还给老师的免疫学基础知识。

1.免疫球蛋白(抗体)
免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)即抗体(antibody,Ab),是B细胞被B细胞抗原表位特异性刺激后增殖分化为浆细胞所产生的效应免疫分子,主要介导体液免疫。
结构上,按照抗体重链C区的氨基酸组成和抗原特异性不同,抗体分为5个类别,即IgM、IgD、IgG、IgA、IgE。在同一类抗体中,又根据其重链抗原性和二硫键的数目和位置不同,分为亚类。例如,IgG有IgG1-IgG4四个亚类。



2.抗体的基本结构
抗体的基本结构是一“Y”型的四肽链,由两条完全相同的重链和轻链组成。重链和轻链之间以二硫键相连,组成一个轻、重链配对的对称分子。



其中,重链和轻链近氨基端的1/4或1/2氨基酸序列的变化很大,称为可变区(V区);其他部分氨基酸序列则相对恒定,为恒定区(C区)。C区不结合抗原,但可介导抗体的许多效应功能,如:激活补体、结合NK细胞表面Fc受体介导ADCC等。




3. 抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)
IgG发挥双重功能:一是识别抗体,二是结合Fc受体。

IgG抗体的Fab段特异性结合肿瘤细胞表面抗原,而Fc段与Mψ、NK细胞和中性粒细胞等Fc受体结合,刺激这些细胞释放多种效应因子杀伤肿瘤细胞

但是,血浆中游离的单体IgG分子往往不能有效地激发ADCC,除非靶细胞表面已结合和覆盖有抗体分子。
4.IgG抗体亚型的区别
IgG抗体有4种亚型:IgG1、IgG2、IgG3、IgG4,尽管二硫键的位置和数目不同,但4种亚型抗体的空间结构很相似。
(IgG3的FcRn亲和力弱,半衰期只有9天,考虑到药代动力学需要更频繁的给药,很少选择用来开发抗体药物。)



随着新作用机制抗体药物的发现,IgG亚型的应用逐渐增多。

IgG1在血浆中含量最多,是重组抗体药物应用最多的亚型
IgG4没有激活补体的功能,对吞噬细胞的Fc段受体的亲和力一般。因此,由于担心ADCC效应会使正常免疫细胞耗损,产生不可控制的副反应,大部分治疗性抗体选择IgG4更多看中其单纯的抗原结合能力,发挥其阻断效应而尽量避免Fc段结合后的补体效应和ADCC作用。

好了,重点来了

目前4种已获批和1种在研的PD1/PD-L1抑制剂的结构差异:
1.O药(B)、Pembrolizumab(MSD):
PD-1抑制剂,全人源化的IgG4,无Fc段介导的ADCC功能;

2.Atezolimumab(Roche)、 Durvalumab(AZ在研):
PD-L1抑制剂,全人源化的IgG1,由于IgG1具有较为强烈的Fc段功能,所以对IgG1进行了结构调整,去除了ADCC功能

3. Avelumab(Merck/Pfizer):
PD-L1抑制剂、全人源化的IgG1,保留了Fc段的ADCC功能,旨在发挥抗体的纯粹阻断功能以外,借力ADCC功能,对肿瘤细胞局部“补刀”,扩大avelumab的效能。
(avelumab具有完整Fc区域的PD-L1抗体可以同时与肿瘤细胞上的PD-L1及免疫细胞上的Fcg受体结合.)



药厂在研发药物时出于不同目的,选择了去除或是保留ADCC效应。目前没有证据证明哪种策略疗效和安全性更好。avelumab的获批说明,保留ADCC效应是可行的。



PD1具有两个配体,PD-L1(也称为B7-H1和CD274)和PD-L2(也称为B7-DC和CD273)。
尽管大多数PD1配体表达的研究都集中在PD-L1,PD-L2也被报道在不同肿瘤中表达上调。PD-L2还可以表达在PD-L1表达缺失的肿瘤患者中。

这一发现也许可以部分的解释PD-L1阴性患者同样可以从抗PD-1治疗中获益。
同时,PD-L1与B7-1(CD80)分子之间的相互作用也被发现。通常情况下,表达在T细胞(可能还有APCs)的CD80是一个配体,但是当与PD-L1结合时,B7-1(CD80)却是以一个受体而不非一个配体的形式向T细胞传递抑制性信号。

前方高能绕口令:
PD1抗体可以阻止PD1与PD-L1和PD-L2结合,但无法阻断PD-L1和CD80之间的结合。
PD-L1抗体可以阻断PD-L1与CD80和PD-L1的结合,但是PD-L1抗体无法阻止PD1与PD-L2结合。

所以你们在各种大会上看到的这张表是我去年的原创。
目前对这两种药物的疗效和安全性比较都是间接的,参考意义有限。去年WCLC有一篇这两类药物的安全性比较的Meta分析,显示安全性无显著差异。详见
PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂




小结
1.以免疫检查点抑制剂为例,理论上是以PD-1或者PD-L1抗体阻断PD-1/PD-L1通路,解除对T细胞等的抑制,从而杀死癌细胞。该作用机制不同于以往抗癌抗体依赖ADCC活性杀死癌细胞的机制,因此PD-1抗体O药、pembrolizumab在设计时采用了ADCC活性弱的IgG4亚型,PD-L1抗体Atezolimumab、Durvalumab虽采用了IgG1亚型但应用抗体工程技术去除了糖基化,亦没有ADCC活性;

2,抗体药物的作用机制相互影响,非常复杂,理论上ADCC活性也可以和PD-1/PD-L1通路产生协同杀伤癌细胞的作用。因此avelumab保留了ADCC效应;

3. PD1抗体可以阻止PD1与PD-L1和PD-L2结合,但无法阻断PD-L1和CD80之间的结合。PD-L1抗体可以阻断PD-L1与CD80和PD-L1的结合,但是PD-L1抗体无法阻止PD1与PD-L2结合。
两类药物,孰优孰劣,尚无定论。

定期更新肺癌相关的免疫肿瘤数据、机制等,本专栏文章均为原创,仅代表个人观点,与所供职公司无关,仅做学术交流,无任何商业目的。

本帖子中包含更多资源

您需要 登录 才可以下载或查看,没有帐号?中文注册

x
有爱,就有奇迹!
您需要登录后才可以回帖 登录 | 中文注册

本版积分规则

X微信公众号
ID:wyqiji
扫一扫关注

关于我们|隐私服务条款|小黑屋|手机版|我很好病友平台|奇迹网  

有爱就有奇迹,51奇迹网是国内最专业的肺癌患者以及家属信息交流和服务平台

快速回复 返回顶部 返回列表
下载51奇迹客户端,交流更方便
立即下载