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免疫疗法联合其他治疗,会得到1+1>2的效果吗?

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    2018-4-24 11:16
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    [LV.5]常住居民I

    发表于 2018-1-16 12:53:27 | 显示全部楼层 |阅读模式
    本帖最后由 360健康科普 于 2018-4-24 16:14 编辑

    最近几年肿瘤治疗领域,什么最火?什么进展最大?毫无疑问,免疫疗法。其中,免疫检查点抑制剂治疗(ICIs)更是最为成功的免疫疗法,一举拿下包括转移性非小细胞肺癌(NSCLC)、胃癌和肝癌等常见瘤种在内的多个适应症。


    但很尴尬的是,PD-1抗体对大部分晚期肿瘤患者的有效率只有20%。额,20%是不是有点低呢,这个数字对于肿瘤患者而言差强人意。所以,全世界的科学家和医生都在研究:如何提高免疫检查点抑制剂的有效率?俗话说,人多力量大。那么,如果免疫检查点抑制剂与放疗、化疗、靶向治疗等手段联合使用,会得到怎样意想不到的收获呢?


    联合化疗

    化疗可诱导肿瘤细胞表达 PD-L1。早期临床研究化疗联合抗 PD1 的纳武单抗、派姆单抗或抗 PD-L1 的 atezolizumab ,用于一线治疗安全性和疗效都可接受。

    II 期 KEYNOTE 021 研究,未经治疗 123 例患者随机分为化疗组和派姆单抗&化疗联合治疗组,疾病进展后化疗组 32% 交叉到派姆单抗治疗。联合治疗提高客观缓解率(ORR)(55% 对比 29%)和 无进展生存时间(PFS)(13 个月对比 8.9 个月)。对比化疗,联合治疗组 3~4 级不良反应(AEs)增加(39% 对比 26%),但因治疗相关 AEs 治疗中断两组类似(10% 对比 13%)。在联合治疗组,PD-L1 表达>50% 患者 ORR 可达 80%,但样本量小。在 PD-L1 肿瘤表达<1% 的 ORR57%,PD-L1 表达的疗效预测价值还不明确,因为高选择患者,对照组中位 PFS 超过近期临床试验。

    联合CTLA-4免疫检查点抑制剂

    PD-1、PD-L1和CTLA-4都以激发患者体内的免疫系统为目的,借助免疫系统来杀死肿瘤。研究表明,抗PD-1/PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体联合治疗,双管齐下的方式能使癌细胞尽可能为安全暴露在人体自身免疫系统的杀伤力之下。

    I期多中心纳武单抗(PD-1抑制剂)联合伊匹木单抗(CTLA-4抗体)一线治疗晚期非小细胞癌的研究,将78 例患者随机分成两组:1、纳武单抗(3 mg/kg,每 2 周)+伊匹木单抗(1 mg/kg)每 12 周一次(n = 38,12 周方案组);2、纳武单抗(3 mg/kg,每 2 周)+伊匹木单抗(1 mg/kg)每 6 周一次(n = 38,6周方案组)。

    结果发现,总有效率(RR)47%(12 周方案组)和 38%(6 周方案组)。伊匹木单抗12 周方案组 PFS 更长(8.1 月对比 3.9 月)。两组 3~4 治疗相关 AEs 类似(12 周方案组 37%,6 周方案组 33%);最常见 3~4 级 AEs 为脂肪酶增加、肺炎、肾功能不全和结肠炎。两组治疗相关严重 AEs 分别为 32% 和 28%。无治疗相关死亡发生。研究未根据 PD-L1 选择患者,但约 20% PD-L1 表达阳性。在 PD-L1 表达高水平联合治疗获益更明显。

    联合放疗

    放疗能杀灭部分癌细胞,释放抗原,激活身体的免疫系统;同时,放疗能降低肿瘤负荷,缩小肿瘤的大小。免疫检查点抑制剂能增强放疗引起的抗肿瘤反应,称为远隔效应。到目前为止,研究放疗联合抗PD-1/PD-L1抗体的协同效应(远隔效应)的数据有限。

    《Lancet oncology》杂志曾发表过一项回顾性研究,分析有无放疗对K药治疗效果的影响。结果发现,接受过放疗的患者,后续再接受K药治疗的生存期明显延长无疾病进展生存期从2.1个月提高到4.4个月,总生存期从5.3个月延长到10.7个月,均提高2倍多。除此之外,进行过胸部放疗的患者相比无该放疗史患者而言,其治疗相关肺部不良反应的总体比例更高(3例13% vs. 1例1%),其他的副作用没有统计学差异。

    联合靶向治疗

    靶向治疗能够通过抑制肿瘤自身生长的驱动因子来起到抑制肿瘤细胞生产的效果。靶向药物不仅可以与特定靶点结合,还对人体的免疫反应有一定影响,这些影响包括增强肿瘤细胞的抗原性,以及增强T细胞进入肿瘤内部的渗透性。

    以PD-1抗体联合乐伐替尼为例,FDA授予此联合疗法突破性药物资格认定。

    30名晚期肾癌,包括未经过系统治疗的12位患者,和经过1-2次系统治疗的18位患者;具体的联合方案:乐伐替尼的剂量是每天20mg,K药是200mg三周一次。在所有30位患者中,19位肿瘤明显缩小,有效率63%;9位患者肿瘤稳定不长大,疾病控制率96%。在12位未经过系统治疗的12位患者中,10位患者肿瘤明显缩小,有效率83%;2位患者肿瘤稳定不长大,疾病控制率100%。

    那这些联合疗法是否都可以大规模运用到临床呢?

    不完全能。虽然上述临床试验都有喜人的结果,但是入组人数毕竟有限,所以这些临床试验结果并不代表统一性,所以希望大家在专业的医师指导下使用免疫检查点抑制剂的联合方案。大规模运用到临床,还需要更严谨的随机、对照、双盲,大样本的试验去验证其安全性和有效性。

    《Nature Reviews Cancer》杂志曾发表了一篇名为Prospects for combining targeted and conventional cancer therapy with immunotherapy”的综述,文章表示,这些疗法都可能成为联合治疗的一部分。但文章结果,作者们也总结了免疫联合治疗所面临的三大挑战

    • 需要更深入的理解免疫联合疗法对患者免疫系统的影响;
    • 需要通过确定恰当的剂量和顺序,优化联合疗法的有效性、毒性和耐受性;
    • 需要一个强大的途径对联合治疗的无数可能性进行验证。


    1. Meng X, Liu Y, Zhang J, et al. PD-1/PD-L1 checkpoint blockades in non-small cell lung cancer: New development and challenges[J]. Cancer Letters, 2017, 405.
    2. Narek Shaverdian, Aaron E Lisberg, Krikor Bornazyan, Darlene Veruttipong,  Jonathan W Goldman, Silvia C Formenti, Edward B Garon†, Percy Lee.  Previous radiotherapy and the clinical activity and toxicity of  pembrolizumab in the treatment of non-small-cell lung cancer: a  secondary analysis of the KEYNOTE-001 phase 1 trial. Lancet Oncol 2017.
    3. Gotwals P, Cameron S, Cipolletta D, et al. Prospects for combining targeted and conventional cancer therapy with immunotherapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2017, 17(5):286.


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