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局部治疗在寡转移和寡进展非小细胞肺癌患者治疗中的作用

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发表于 2018-3-18 08:24:42 | 显示全部楼层 |阅读模式
局部治疗在寡转移和寡进展非小细胞肺癌患者治疗中的作用

今天这篇跟免疫治疗无关,但我觉得适用范围比较广。文章很长,我时间有限,选择重点给大家翻译一下。

大家都知道对于无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌患者含铂化疗就是标准治疗,应答率20%-30%。而非小细胞肺癌的治疗随着靶向药物的问世取得了质的飞跃。有驱动基因突变的患者群靶向药物应答率和生存期都有极大改善。EGFR/ALK靶向药物的有效率秒杀化疗,多个临床实验已经证实,这个我就不废话,不翻译了哈。

传统观点认为转移性肿瘤是不可治愈的,局部治疗的角色基本就是姑息缓解症状。但随着我们对肿瘤生物学认知的不断深入和全身治疗手段的进步,现在我们认识到转移的性质各有不同,有那么一群患者的转移少,肿瘤负担小,转移进展慢,这群患者有望通过局部治疗比如手术,放疗,射频消融或者冷冻消融来彻底治疗转移灶。一般这种患者我们起个名字叫寡转移或者寡进展。

为了阐述局部治疗在寡转移寡进展患者群的作用,文章作者搜索了pubmed,找到了过去十年158篇含有寡转移,寡进展,局部治疗,局部消融治疗,肺癌字样的英文论文,然后挑选了最有代表性的一些文章进行分析。

寡转移寡进展定义
首先就是先定义一下什么是寡转移寡进展,它们生物学和临床都有些什么特点。寡转移这个词呢一般是指四期癌症确诊时有有限数量的转移(说白了转移不多不广泛哈)。这种情况,有可能表示比起广泛转移的肿瘤,这个肿瘤就是惰性分型(民间说的懒癌?),这种有可能就比较适合更积极一点的治疗方式。但是,这种确诊时的有限转移也可能仅仅是广泛转移的前期表现(说白了广泛转移正在路上。。。),那这种呢,比较积极的治疗手段就得打个问号了。目前为止区分这两种不同情况的主要就是看转移器官的多少和转移器官的解剖学位置。

寡进展是个相对比较新的术语,一般就是指四期癌症患者在接受全身治疗的过程中, 全身大部分病灶控制不错,可有几个不听话的转移灶有点缓慢进展,这种情况就定义为寡进展,这种早起的缓慢进展在保证大部分其他肿瘤控制的比较好的时候就可以考虑上比较积极一点的局部治疗。

寡转移的概念最早是1995年由Hellman和Weichselbaum提出来的哈,就是指介于局部肿瘤和广泛转移肿瘤之间的那么个状态。手术切除结直肠癌肝转移病灶五年总生存率36%-37%。手术切除骨肉瘤肺转移病灶在某些患者群体里五年总生存率达到37%。手术全部切除肾细胞癌转移灶的五年总生存率达到45-62%。同样的,采用放疗手段治疗多种实体肿瘤的颅外寡转移,尤其是肺部肝部寡转移,局部控制率和总生存率都有改善。虽然目前我们缺乏足够多的前瞻性临床实验数据,但上面这些数据都证明有一部分的转移比较有限的患者有可能通过比较积极的局部治疗从而可以长期生存。

从一些回顾性分析可以看出晚期非小细胞肺癌患者确诊时有一部分转移的数量并不多。在一项38名患者入组的关于奥沙利铂联合紫杉醇化疗的二期临床实验中,28名患者(74%)只有一个或者两个器官出现转移,还有19名(50%)只有少于等于三个转移器官 (这个算数我没看明白,感觉不太对,不过基本可以理解作者意思,也就是寡转移不在少数)。而且, 当这些转移比较少的病人出现疾病进展的时候,三分之二的病人只是在最初确诊的病灶有所进展,并没有出现新病灶。另外一项回顾性研究表明26%的四期非小细胞肺癌患者确诊时都是寡转移(定义为经PET-CT确认远端转移灶小于等于5个)。这些数据,再结合其它一些实体瘤数据都说明在非小细胞肺癌中也确实存在寡转移的状态,而局部治疗有可能会让这部分患者获益。

关于寡转移的分子基础我们现在知之甚少。63名转移数量少于等于5个的患者的转移灶切除后样本送检,经过microRNA排序分析,然后表明这个microRNA检测方法有可能可以区分寡转移和广泛转移肿瘤的区别,未来也可能可以作为筛选接受局部治疗患者的手段。

寡进展这个词最早2012开始在文献里出现。解释这个词最有代表性的就是有驱动突变接受靶向药物治疗的患者群体。尽管靶向药物的有效率非常让人惊艳,可惜疗效持续时间就差强人意。平均一年左右就会出现耐药,耐药机制各不相同。而很常见的就是在靶向治疗期间疾病进展,在有限的几个地方出现了转移灶。比如说有104名EGFR突变的病人,在接受吉非替尼或者厄洛替尼治疗过程中出现进展,其中16%是中枢神经转移(脑转),23%出现颅外单转移灶。

目前关于为什么疾病只出现了有限的转移进展,而不是广泛的转移,有几个理论。第一个是同一个肿瘤内部的EGFR异质性导致了靶向耐药。在21名术后复发遂接受吉非替尼治疗的患者中,6名患者的肿瘤内部即有EGFR突变细胞又有EGFR未突变细胞,这6个人的中位无进展生存期和总生存期都低于其他15个人。(无进展生存7.5 比18个月,总生存16.5比27个月),这也是表明肿瘤内部异质性是靶向耐药的一个原因。第二个就是不同病灶之间的异质性(这个可以在治疗前就存在也可能因为靶向治疗而产生)。多个研究显示统一病人不同病灶(比如原发灶,局部淋巴转移灶或者其他转移灶)的EGFR突变状态有所不同(这个范围很宽泛12-86%的比率)。有一项研究针对180名亚洲肺腺癌患者的研究,检测其肺原发灶和局部或者远端转移病灶EGFR突变状态,结果不一致的平均比率13.9%。最高的一组是多个不同肺部病灶对比组(24.4%不一致),第二高是肺原发灶和淋巴结转移灶对比组(14.3%不一致)。在38名接受EGFR靶向药物治疗的患者中,34名(89%)出现了靶向耐药,10名(29%)存在不同病灶的基因异质性。这些数据说明有为数不少的非小细胞肺癌患者在靶向治疗过程中出现疾病进展的时候都存在肿瘤异质性。第三,靶向耐药有可能是因为病灶同时存在一个或多个分子异常(基因突变)。比如EGFR突变患者群中已知的耐药机制包括T790M突变, MET扩增, PIK3A突变,干细胞生长因子过度表达,上皮间质转化,或者非小细胞转化为小细胞癌。在ALK重排的非小细胞肺癌患者中也存在类似的耐药模式。经过ALK靶向治疗后出现获得性耐药一般都是因为出现了第二个ALK突变,ALK拷贝数量增多等等。

局部治疗寡转移病灶
晚期非小细胞肺癌,肿瘤负荷比较小的患者,采用局部治疗有可能会有获益。首先,绝大多数非小细胞肺癌患者全身一线治疗失败都表现为局部进展;2005-2008年在科罗拉多大学看到的所有非小细胞肺癌一线治疗失败的案例,64%都仅仅是出现了局部进展。第二,根据Norton-Simon假设(不明白的自行百度哈),全身治疗的效果与治疗时肿瘤生长速率是成比例的,并且肿瘤的生长是呈s型的。局部治疗有可能把肿瘤生长的曲线移回到指数生长从而可以增加全身治疗的疗效。(第二点我是没完全看懂,文科生伤不起啊)第三,局部治疗也可以作为一种消灭有异质性的病灶的手段,从而可以延长全身治疗的有效期,尤其是靶向治疗。

下面作者就要讲局部治疗的疗效了哈。他们挑选了一些前瞻性和大型的回顾性研究来分析局部治疗在寡转移非小细胞肺癌患者中的疗效。具体看下面的表1.

虽然这些研究大部分是回顾性,可也有几个前瞻性临床。虽然结果差异不小,可这些研究都表明有那么一部分寡转移的病人会从局部治疗中获益。具体看一下哈。一项前瞻性二期临床,入组40名四期非小患者,全部都是同步转移数量不超过五个并且转移灶适合局部治疗的患者(放疗,手术)。这其中87%只有一个转移灶,37名(95%)患者初始治疗方案都包括化疗。他们的中位总生存13.5个月,1年和2年生存率分别是56.4%和23.3%。中位无进展12.1个月,1年和2年无进展分别是51.3%和13.6%。另一项针对寡转移非小的前瞻性研究(不多于5个转移灶),26名病人(其中19名是同步转移就是确诊就发现的转移)采用了针对原发灶和转移灶的立体定向放疗。其中17名是化疗后进行的立体定向放疗,9名是只采用了立体定向放疗。中位总生存期23个月,无进展期11.2个月。1年总生存率67%,1年无进展率45%。还有一个二期单臂临床实验,入组24位颅外转移灶不超过6个的化疗后出现进展的非小病人,采用厄洛替尼和定向放疗联合治疗。其中13名患者做了EGFR突变检测, 13个人都是阴性。中位无进展和总生存分别是14.7和20.4个月。再次出现进展之后,47个进展病灶中只有3个是接受过立体定向放疗的病灶。剩下的患者出现进展都是出现了新的转移灶。

很多临床病理因素会影响局部治疗疗效,其中肿瘤负荷对局部治疗的疗效有决定性作用。一项研究入组19位非小病人全部手术切除了远端转移灶,有一个转移灶和两个或以上转移灶的患者5年生存率差别很大(50.3%比16.7%)。无独有偶,另一项前瞻性临床的20名只有单个同步转移灶的病人全部切除后五年生存率高达40%。通过分析757名患者数据,有学者总结出预后比较乐观的三种情况,异时转移(不是确诊时发现的转移,后期发现的),无淋巴转移和肺腺癌的这些患者接受局部治疗后总生存期比较可能延长。

不同转移部位的局部治疗
局部治疗效果也跟考虑转移灶的部位有关。比如脑转移,采用局部治疗已经是标准治疗。(这段我就不翻了,反正大部分脑转或早或晚都会考虑局部治疗)。接着来看看颅外转移。首先说肾上腺转移。肾上腺转移在非小细胞颅外转移中是研究最多的一种。采用手术切除单个肾上腺转移灶的效果都不错。43名晚期有单个肾上腺转移灶的非小患者,手术后中位总生存期11个月,然后还有3位患者活过了5年大关。另一项试验入组23位肾上腺单转移灶病人,其中6名是同步转移,17名是异时转移,23人全部进行肾上腺转移灶切除,中位总生存13.3个月,5年总生存率23.3%。需要注意的是,异时转移组的中位无进展是12.5个月,同步进展的只有2个月。在原发灶手术后6个月之后发现肾上腺转移灶的病人生存率更高。而在一组18个接受了肾上腺切除手术的患者中,中位总生存达到31个月,5年生存率29.3%。根据一项针对10个已发表的肾上腺切除手术数据来看,异时转移·的患者中位总生存31个月远高于同步转移的12个月,证明异时肾上腺转移患者局部治疗预后好于同步转移患者。

立体定向放疗也可以作为肾上腺转移灶的治疗方式。一项研究入组18为患者,13位全身只有一个肾上腺转移灶,5名患者除肾上腺转移外,有其他转移灶。18个人全部接受肾上腺转移灶立体定向姑息放疗用来缓解背部疼痛等症状。中位无进展4.2个月,但是13个寡转移的患者中位无进展则达到12个月,另外5名多处转移的患者定向放疗6个月之内都一命呜呼了。13个寡转移的则达到了23个月的中位总生存,局部控制有效率达到77%。立体定向放疗耐受良好,最常见的副作用就是1级恶心,没有出现肾或者肾上腺机能缺失。

那么针对肺内转移灶是个什么情况呢。针对其他癌种肺内转移采用立体定向疗法的效果非常不错,我就不翻译了,主要来看下非小肺内转移转移的情况。但是针对非小的肺内寡转移局部治疗的研究异质性比较大,而且都缺乏对照组,所以想要有个定论比较困难。一项试验入组22位非小肺内寡转移(肺内同步转移病灶数量不多余4个,并且没有其他转移灶),这组病人接受立体定向放疗后1年2年生存率分别是86%和49%。中位总生存24个月,局部控制率1年时93%,2年时64%。另外一项研究报道了100名‘局限’复发非小患者(没有提供局限复发明确定义)接受立体定向放疗后中位总生存23个月,30天内死亡率为零,立体定向放疗毒性很小。针对多项研究的分析发现,肿瘤大,二次以上复发后的放疗,男性这三个因素与立体定向放疗的不良预后有关。再有一项试验是入组60名肺内寡转移患者接受立体定向放疗,要求患者原发灶必须稳定,少于5个转移点(不管是同步转移还是异时转移),没有胸外疾病或者疾病稳定,并且已经没有接受化疗的可能,结果2年的局部控制率达到88.9%,1年和2年的生存率分别是94.5%和74.6%。中位总生存达到32个月。手术在非小的肺内寡转移患者治疗中也有一席之地。42名非小复发患者都是肺内异时转移,手术切除复发肿瘤后,中位总生存达到了40个月,5年生存率34.8%。虽然数据有限,但从以上这些数据也可以看出非小肺内寡转移的患者有可能从局部治疗中获益。

其他器官转移是神马情况呢? 首先单独的肝转移在非小细胞肺癌中比较不常见,也没有足够的研究是针对局部治疗对这部分患者的疗效。但有一项多中心的前瞻性临床显示立体定向放疗对晚期癌症肝转移(泛癌种)是安全可行的。这项临床中,47名患者,共63处肝转移灶接受了立体定向放疗。患者肝转移灶不能超过三个不能超出6厘米,其中肺癌病人占所有患者21%。局部控制率1年95%,2年92%,对于小于3厘米的病灶,2年局部控制率达到100%!中位总生存期20.5个月。立体定向放疗耐受良好;只有一位病人发生3级软组织毒性反应。原发灶为肺部的总生存比较差,但是没有透露细节。关于肺原发肝部寡转移采用手术切除转移灶的研究也很有限,有少数病例报道显示手术切除肝部寡转移病灶的非小患者有可能长期生存,但从这些少量数据不能做出结论。还有一项针对32位胰腺寡转移非小患者的病例研究发现,在15名(47%)接受了转移灶手术的病人中,中位总生存达到了29个月。未进行胰腺转移灶切除手术的患者结果要差一些。

虽然上述数据表明非小细胞肺癌寡转移患者有可能从局部治疗中获益,但是我们需要看到这些数据的局限,比如说缺少对照组,挑选偏见,由于对于寡转移定义的区别导致研究人群的异质性等等。虽然经过倾向评分匹配和亚组匹配之后的数据仍然显示局部治疗可延长生存期,但对于局部治疗对于非小细胞颅外寡转移的疗效还不能得到定论。最近有一个二期临床数据的报道,这个临床入组患者要求转移灶不能多于3个,并且在一线全身治疗后没有出现疾病进展(四个以上含铂双药化疗或者对有驱动基因突变的患者3个雨诶上的靶向治疗)患者随机分为两组,一组接受一线维持治疗,一组接受一线维持治疗联合局部综合治疗,包括放疗,手术或者两者一起。虽然结果显示中位无进展联合局部治疗组有获益(11.9个月对比3.9个月),但是根据局部治疗的性质,我们更需要将总生存期作为首要终点的临床数据 。图1展示了针对寡转移非小患者按照转移部位推荐的治疗手段。表2我们总结了正在进行的关于局部治疗在非小细胞肺癌寡转移患者中的疗效的前瞻性临床试验。另外,我们还需要更多有关于其他局部治疗手段比如射频消融或者冷冻消融治疗非小细胞肺癌寡转移患者的研究。

局部治疗寡进展病灶
在有驱动基因突变的患者靶向治疗耐药后,一旦找到获得性耐药的原因,基本上全身治疗的选择就剩下继续使用原来的靶向;使用下一代靶向(如果有合适的突变);原有靶向联合可以阻断导致耐药的因素的通路(这个我理解就是靶向联合比如一代联合MET靶向)或者就化疗。当然现在还有PD1,但针对有驱动突变的患者PD1疗效还需要进一步研究。虽然一部分患者可以从以上这些方式中获益,但后续还会出现耐药,或者是副作用不耐受(比如靶向联合或者化疗)而导致中断治疗。我们在这一部分就来看一些关于非小细胞肺癌颅内或者颅外寡转移采用局部治疗的疗效。

首先是颅内寡进展。对于接受EGFR ALK靶向治疗的患者中枢神经病灶进展很常见也比较严重。这一现象可能一部分是因为靶向药物穿透血脑屏障的能力比较弱,另一原因就是脑转移在EGFR ALK突变人群中本来发生率就比较高。一项研究,100位EGFR突变病人(19位确诊时伴有脑转),采用吉非替尼或者厄洛替尼治疗,两年内累积脑补转移进展的发生率19%。另一项研究,232名使用吉非替尼或者厄洛替尼进行治疗的患者,37名患者最先进展的就是中枢神经病灶(16%)。ALK重排采用克唑替尼进行治疗的患者,疾病进展的时候中枢神经系统出现转移的比例达到20%-46%。

一些回顾性研究发现对于脑部转移灶寡进展采用局部治疗之后继续使用靶向药是克星并且有可能获益的。一项研究,10名接受厄洛替尼或者克唑替尼治疗的患者,脑补转移灶最早出现进展,遂采用局部治疗,特别是脑部立体定向放疗或者全脑放疗。少于四个转移灶的患者接受了立体定向放疗,四个及以上转移灶的患者接受了全脑放,中位疾病无进展(这一次进展到下一次进展的时间)7.1个月。接受局部治疗后,2名病人(20%)未再出现脑部进展,3名(30%)脑部再次出现进展,5名(50%)颅外出现进展。另外一项研究,17位从EGFR靶向药临床获益但仅是脑部出现了进展的患者(临床获益的定义是使用靶向后至少疾病稳定在6个月以上)采用立体定向放疗或者全脑放治疗脑部进展然后继续使用EGFR靶向药,结果显示其颅外疾病无进展期得到了延长。第一次进展到第二次进展的时间总体中位数80天,颅外达到171天。同样,5位ALK重排患者出现脑部进展后进行局部治疗然后继续使用克唑替尼治疗,到下一次进展的中位时间达到5.5个月。

局部治疗有驱动突变并采用靶向治疗患者出现的颅外转移灶的研究我们找到了三个。(见表3)。在一份回顾性研究中,184位EGFR突变患者,都接受吉非替尼或者厄洛替尼治疗,18位在疾病进展后接受了一种或多种局部治疗(不包括脑部治疗)然后继续使用吉非替尼或者厄洛替尼。18位接受局部治疗的病人中最常见的转移灶位置就是肺内转移,然后就是淋巴转移,骨转移和脑转移,除一位病人之外,其他17位都是寡转移(进展转移灶不超过五个)。局部治疗包括了局部转移灶切除(包括肺叶切除,楔形切除,肺切除,肾上腺切除)射频消融或者放疗。大部分局部治疗耐受良好,85%的患者局部治疗一个月内重新开始服用EGFR靶向药。至下次疾病进展的中位时间为10个月(范围从1-51个月),局部治疗后至全身治疗方案更换的中位时间是22个月(范围是1-54个月),局部治疗后中位总生存达到41个月(范围1-大于65个月)。另外有一项单中心研究检测了局部治疗联合靶向药物(克唑替尼或者厄洛替尼)治疗颅外寡转移患者的疗效(寡进展定义为颅外转移病灶不多于4个)。这项研究中51名患者在接受克唑替尼或者厄洛替尼治疗过程中疾病出现进展,其中15名(29%)为寡进展可以使用局部治疗。最常见的进展部位是骨和肺,然后是淋巴和肾上腺。大部分病人接受了立体定向放疗,15人中有8人(53%)只出现了单一位置的进展,1例患者接受了肾上腺切除手术。局部治疗后至疾病再次进展的中位时间4个月。接受局部治疗后,4名(27%)疾病未再出现进展;3名(20%)出现脑部进展,剩余的53%再次出现了颅外进展。1-2级的乏力,恶心,厌食是立体定向放疗的主要副作用。在一项跟进研究报道了ALK重排或者出现颅外寡进展后接受立体定向放疗或者低分割放疗的结果。14位患者在接受克唑替尼治疗过程中出现颅外疾病寡进展,接受局部治疗后局部控制率6个月和12个月分别为100%和86%。没有3-5级的严重毒性反应。在接受了局部治疗的患者中,克唑替尼中位有效期28个月,而不能接受局部治疗的患者(应该就是非寡进展而是广泛进展的患者)克唑替尼中位有效期仅10个月。局部治疗至疾病再次进展的中位时间5.5个月(范围1-27个月),这其中,局部治疗病灶1-2个的患者疾病再次进展的中位时间7个月,而局部治疗病灶3-4个的患者平均只有2个月就出现了疾病再次进展。
以上提及的这些研究中大部分患者都接受的是手术或者放疗。虽然射频消融和冷冻消融在非小细胞肺癌转移病灶治疗中也有使用,但它们在寡转移治疗中的作用还没有足够多的研究。最近有一个病例,一位ALK重排患者接受克唑替尼和色瑞替尼治疗后肝部出现了一个新的转移灶,采用射频消融效果良好,显示出射频消融有可能成为可以获益的治疗寡转移/寡进展的局部治疗手段。

虽然以上数据显示寡进展病人可以从局部治疗获益,但我们在诠释这些数据的时候还是要谨慎。因为这些研究的患者群体可能仅代表了少数惰性肿瘤患者,另外这些研究多数为回顾性研究没有对照组,并且对于寡进展的定义也并不统一。尽管如此,这些研究仍显示局部治疗比如手术,放疗对于使用EGFR ALK靶向药物治疗中出现寡进展的病人安全可行的。如果采用手术或者射频消融还可以取到肿瘤组织,可以分析获得性耐药的机制。
图2展示了对于EGFR突变和 ALK重排患者出现寡进展后可以采用的局部治疗手段。想要进一步证实这些手段的有效性我们需要更多的临床。

终于到结论了(累死了,翻了一个下午)。说来说去,局部治疗寡转移寡进展的病人是很有前景和希望的,但是因为目前数据的局限性,我们需要更多的大型随机临床实验来分析局部治疗对于颅外寡转移和寡进展的疗效。

悲催的发现我粘贴在word里的图片发不上来,不想麻烦的上传了,大家将就看下文字吧,有需要图表的就留言吧。

原文: Role of Local Ablative Therapy in Patients with Oligometastatic and Oligoprogressive Non-Small Cell Lung Cancer

Chul Kim, MD, MPH, Chuong D. Hoang, MD, Aparna H. Kesarwala, MD, PhD, David S. Schrump, MD, MBA, Udayan Guha, MD, PhD, Arun Rajan, MD
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    发表于 2018-3-18 13:31:14 | 显示全部楼层
    璐璐姐辛苦啦,英文文献真是能看懂的人读起来容易翻译起来难啊局部问题局部处理,具体问题具体分析,多学习了解些没坏处的哦。
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    发表于 2018-3-18 14:08:09 | 显示全部楼层
    我们就是有肾上腺转移,打算手术,看了几个专家都说没必要,没有用。看了这篇感觉还是可以考虑手术
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     楼主| 发表于 2018-3-18 22:20:50 | 显示全部楼层
    mater云 发表于 2018-3-18 14:08
    我们就是有肾上腺转移,打算手术,看了几个专家都说没必要,没有用。看了这篇感觉还是可以考虑手术

    具体问题具体分析 看看转移数量多少 肿瘤大小 病人身体状况等等
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     楼主| 发表于 2018-3-18 22:21:24 | 显示全部楼层
    雨泽 发表于 2018-3-18 13:31
    璐璐姐辛苦啦,英文文献真是能看懂的人读起来容易翻译起来难啊局部问题局部处理,具体问题具体分析,多学习 ...

    看下来20分钟,翻下来10个20分钟都不够
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    发表于 2018-3-19 08:05:15 | 显示全部楼层
    楼主 这篇文章原文(红框框)能发我一下吗

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     楼主| 发表于 2018-3-19 09:17:12 | 显示全部楼层
    我只有全部的文章 我可以都发给你 你要么留个微信 或者你留给雨泽 让他发给你
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    发表于 2018-3-19 13:08:24 | 显示全部楼层
    让爱创造奇迹 发表于 2018-3-19 09:17
    我只有全部的文章 我可以都发给你 你要么留个微信 或者你留给雨泽 让他发给你

    我的微信rong980711 全部发我也可以 谢谢

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    哈哈哈,这不荣不二大美女么  详情 回复 发表于 2018-3-19 14:19
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